
1)、点突变
原癌基因的产物通能促进细胞的生长和分裂,点突变的结果使基因产物的活性显著提高,对细胞增殖的刺激也增强,从而导致癌症。
2)、DNA重排
原癌基因在正常情况下表达水平较低,但当发生染色体的易位时,处于活跃转录基因强启动子的下游,而产生过度表达。如Burkitt淋巴瘤和浆细胞瘤中,c-myc基因移位至人类免疫球蛋白基因后而活跃转录。
3)、启动子或增强子插入
病毒基因不含v-onc,但含有启动子、增强子等调控成分,插入c-onc的上游,导致基因过度表达。
4)、基因扩增
在某些造血系统恶性肿瘤中,瘤基因扩增是一个极常见的特征,如前髓细胞性白血病细胞系和这类病人的白血病细胞中,c-myc扩增8-32锫。癌基因扩增的染色体结构有:5)、原癌基因的低甲基化
(1)原癌基因的点突变
早在60年代就已发现,使细胞转化的诱变剂,又称为致癌剂。而且诱变剂的诱变能力成正比,在小鼠实验中证明,能造成DNA分子损伤的分子可以致癌。DNA序列分析实验进一步表明,有的癌细胞的癌基因的激活是由于癌基因本身一是p位的核苷酸发生的改变,使其蛋白质产物发生了明显变化。如将膀胱癌细胞的ras基因与正常细胞相应DNA片段比较,原癌基因在一个碱基上发生了变化,第12位密码子-GGC-(甘氨酸)变成-GTC-(缬氨酸),这种改变发生在蛋白质活性的关键部位,使正常产物变成致癌产物,使细胞的生长属性发生了变化。
(2)强启动子的插入(promoter insertion)
有的细胞癌变是由于其细胞癌基因表达增强,使基因转录速度增加,产物量大大增加引起的。例如,用RSV转化细胞,转化细胞中的pp60stc蛋白的含量比正常细胞高出10-100倍,可是其产物与细胞-src基因的蛋白质产物并无质的不同。原癌基因的过分活跃是由于在其上游插入了启动子。这种蛋白质产物量的增加使转化细胞代谢失去了平衡,引起恶性的增殖。
(3)染色体重排(chromosomal rearrangement)
染色体重排也是癌基因激活的途径之一。B淋巴细胞癌常由于染色体重排而使c-myc的表达失控。
(4)基因扩增
基因扩增可转录形成更多的mRNA,从而合成大量的蛋白质。在人神经母细胞瘤细胞中含有V-myc癌基因的许多复本,这种基因称为N-myc(N代表神经)。通常,细胞表面在接收生长信号时才合成myc蛋白。可是由于基因扩增合成了过多的c-myc蛋白,在正常降解后还有剩余,使细胞核继续接收生长信号,导致细胞快速增殖。
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