第二节 激素的作用机理
激素的调节效应是由专一性激素受体介导的。激素到达靶细胞后,与相应的受体结合,形成激素-受体复合物,后者将激素信号转化为一系列细胞内生化过程,表现为调节效应。两类定位不同的受体,发挥调节作用的机理不同。通过表面受体起作用的激素,调节酶的活性,其效应快速、短暂;通过细胞内受体起作用的激素,调节酶的合成,其效应缓慢、持久。
一、分类
1. cAMP机制,如肾上腺素
2. 磷酸肌醇机制,如5-羟色胺
3. 酪氨酸激酶机制,如胰岛素
4. 基因表达机制,如类固醇激素
二、第二信使模式
(一)第二信使
含氮激素有较强的极性,不能进入靶细胞(甲状腺素例外),通过与靶细胞表面受体结合发挥作用。这些激素称为第一信使,与受体结合后,在细胞内形成传递信息的第二信使,发挥作用。激素的前三种作用机制都属于第二信使模式。已经发现的第二信使有cAMP、cGMP、Ca2+、三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油(DAG)等。
他们具有以下特点:
1.由激素引发形成
2.合成与灭活容易(可通过一步反应完成)
3.浓度低(在10-7mol/L以下),变化大,寿命短
4.生成与灭活都受激素控制,能及时有效地调控其浓度水平
5.能调节细胞的代谢。
(二)第二信使的生成
激素-受体-第二信使调节系统的膜内装置包括三部分:受体、G蛋白和催化第二信使形成的酶。G蛋白是一系列鸟苷酸结合调节蛋白。形成激素-受体复合物后,受体变构,导致复合物与结合着GDP的专一G蛋白结合,形成三元复合物,然后G蛋白变构,复合物解体,生成G-GTP复合物,此复合物再与有关酶结合,使其活化,形成第二信使。最后G蛋白的GTP酶活性将GTP水解为GDP,释放出无活性的酶,准备下一次反应。
在专一性G蛋白的转导下,腺苷酸环化酶与鸟苷酸环化酶分别催化cAMP、cGMP的生成。磷脂酶C催化二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)水解,生成1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油(DAG)。
(三)第二信使的作用
多数第二信使通过直接活化蛋白激酶发挥调节作用。蛋白激酶是一类催化蛋白质磷酸化修饰的激酶,在生物调控中起重要作用。蛋白激酶的种类很多,根据底物被磷酸化的氨基酸残基不同,可分为丝氨酸或苏氨酸激酶和酪氨酸激酶;根据其调节因子可分为cAMP依赖性蛋白激酶(简称A激酶,PKA)、cGMP依赖性蛋白激酶(简称G激酶,PKG)Ca2+依赖性蛋白激酶(简称C激酶,PKC)等。cAMP和cGMP分别变构活化A激酶和G激酶,三磷酸肌醇使Ca2+浓度升高,二酰甘油提高C激酶对Ca2+的敏感性。
G激酶系统的调节效应,常与A激酶系统相反,组织中cAMP和cGMP的浓度变化也常互相消长。二者构成对立统一的调控系统。cAMP和cGMP分别在各自的磷酸二酯酶催化下水解灭活。
三磷酸肌醇作用于细胞内的钙储存库(线粒体、内质网),促进钙的释放,使其浓度急剧升高。钙作为胞内化学信使,通过活化C激酶和钙调蛋白,发挥其调节作用。PKC可以磷酸化多种蛋白,如糖原合成酶,磷酸化后活性降低。钙调蛋白(CaM)是一种钙依赖性调节蛋白,广泛存在于一切真核细胞中,结构十分保守。它是一种小分子酸性蛋白,分子量16700,有4个钙结合部位。钙调蛋白与钙结合后被活化,可刺激多种酶的活性,包括C激酶、腺苷酸环化酶、磷酸二酯酶和糖原磷酸化酶、糖原合成酶激酶等15种酶。
三磷酸肌醇和二酰甘油的寿命都很短。前者被水解生成肌醇,后者被磷酸化生成磷脂酸,通过磷脂酰肌醇循环,使二磷酸磷脂酰肌醇得以再生。
三、基因表达模式
类固醇激素是非极性分子,容易透过质膜进入细胞,通过与胞内专一性受体结合,发挥调节特定基因表达的作用。类固醇激素的受体是多亚基蛋白,与激素结合后发生变构,暴露出DNA结合部位。该复合物与特定的DNA序列(增强子)结合后,可加速受控基因的转录表达。如糖皮质激素与肝细胞受体结合,可促进糖异生过程中四种关键酶的合成。
四、激素的合成与灭活
(一)合成
1. 蛋白质和多肽激素是基因表达的产物
蛋白质激素 其基因表达的最初产物是无活性的前激素原,经剪切加工成为激素原,再经酶促激活,成为有活性的激素。前激素原的N末端都有一段由20-30个残基构成的信号肽序列。例如,胰岛素基因表达产生由105个残基构成的前胰岛素原,剪切加工后成为有两条肽链,共51个残基的胰岛素。
多肽激素 一般比其前体小得多。如催产素和加压素都是九肽,而其前体分别是由160个和215个残基构成的后叶激素运载蛋白原。后者经剪切产生活性激素和相应的运载蛋白,结合成复合物,包装于囊泡中,运往神经垂体。分泌时,激素与运载蛋白分离。另外,垂体分泌一种前阿黑皮素原,由265个残基构成,在不同细胞内经不同方式剪切加工产生多种激素,包括促肾上腺皮质激素、各种促脂解素、各种促黑激素以及调控痛觉的阿片样多肽、内啡肽、脑啡肽等。
2. 氨基酸衍生物激素
甲状腺素 是酪氨酸衍生物,来自甲状腺球蛋白的酪氨酸残基。甲状腺球蛋白是660kd的糖蛋白,含上百个酪氨酸残基。合成甲状腺素就以其中的部分残基作为酪氨酸供体,经碘化、缩合、水解,产生甲状腺素。
肾上腺素 也是酪氨酸衍生物,属于儿茶酚胺类。由自由酪氨酸经羟化、脱羧而成。
3.类固醇激素
肾上腺皮质激素、性激素等是以胆固醇为前体,经切断侧链和羟化等步骤合成。
4.脂肪酸激素
前列腺素等脂肪族激素是以花生四烯酸为前体合成的。
(二)激素的储存和释放
1. 含氮激素:含氮激素的释放是受调控的。此类激素合成后以膜质小泡的形式储存在胞液中,只有内分泌细胞受到某种刺激时,才释放到胞外。这种受控分泌机制与其作用的迅速和短暂有关。这样可以在需要时大量分泌,及时起到调节作用。
2. 固醇激素:合成后立即全部释放,进入血液,不在细胞内储存。所以调节其分泌的关键在控制其合成速度。这与其作用的缓慢和长久是一致的。
(三)运输
固醇激素和甲状腺素是脂溶性分子,在血液中运输时,大部分与专一的载体蛋白结合,只有少量呈游离状态。如甲状腺素与甲状腺素结合球蛋白结合,皮质醇与皮质类固醇结合球蛋白结合。
(四)灭活
激素要迅速灭活才能保证生理功能的及时、适度的调节。灭活的主要场所是肝和肾。多肽和蛋白质激素,在专一性肽酶和蛋白酶的催化下,被水解而灭活。胺类激素(肾上腺素等)由单胺氧化酶催化氧化脱氨而灭活。固醇激素经切除侧链、还原、羟化等反应灭活。许多激素的代谢产物从尿中排出。大多数激素在体液中的半衰期只有几分钟。例如,胰岛素半衰期为5-15分钟。在肝脏,先将胰岛素分子中的二硫键还原,产生游离的AB链,再经胰岛素酶水解成为氨基酸而灭活。
在激素作用下生成的第二信使也要及时灭活。cAMP和cGMP在专一性磷酸二酯酶催化下水解为相应的5’核苷酸。释放于胞液中的钙离子,被内质网中的钙泵运回内质网钙库。三磷酸肌醇和二酰甘油进入磷脂酰肌醇循环,重新合成二磷酸磷脂酰肌醇。
在激素调节中被磷酸化的酶或蛋白,被磷蛋白磷酸酶水解而除去磷酸基。
佛波酯(phorbol esters)是DAG的类似物,可以激活PKC,但又不能灭活,其作用是持久的,因此是一种致癌剂。许多致癌基因的产物具有酪氨酸激酶活性,但不受调控,因而致癌。