作者：卢佳，王佳，崔洪雨，武丽杰，哈尔滨医科大学附属第一医院精神科
孤独症谱系障碍（autistic spectrum disorder，ASD）是由美国精神科医生Kanner于1943年首次报道并命名的，它是一组严重影响儿童健康，且具有高度病因异质性的神经发育障碍性疾病，以交互性社会交流和社交互动的持续损害和受限的、重复的行为、兴趣或活动模式为主要特征。
ASD患儿多不能独立生活，需要被长期照料。ASD的病因至今尚未完全明确，临床表现也存在异质性，这些都给临床研究带来了阻碍。尽管如此，越来越多的学者开始从事与ASD神经影像学方面的研究，本文就国内外近年来有关孤独症的神经影像学研究进行综述。
1.结构磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）
结构MRI是一种能够准确扫描大脑灰白质面积和体积大小的神经影像学技术，通过对比ASD患者和正常人群脑部结构之间的差异探究ASD的病因，检测脑灰白质结构主要依靠常规的MRI扫描，包括TI、T2、FLAIR等。Herbert等发现ASD患者的白质和灰质体积在儿童期比正常儿童表现出明显增大，且体积的变化在白质和灰质中出现了不一致的现象。大脑结构异常主要发生在在额叶、颞叶、小脑和胼胝体等区域。
Wallace等通过对41例ASD患者和39例健康对照组的研究发现，相对于正常对照组ASD患者组双侧顶叶局部脑回形成增加，并且在正常对照组发现左顶叶皮质的脑回形成与词汇知识存在正相关，但在孤独症组未发现这种相关性，两组之间的全脑表面积未见差异。在1组25例ASD患儿和63例健康对照（年龄在6~15岁之间）的比较中，Mak-Fan等也没有发现组间全脑表面积的差异，但发现枕叶的表面积与组×年龄存在一个显著的相关性。Wallace等认为脑回形成可能与那些在早前研究孤独症与其他正常对照样本中发现的与孤独症特征皮质结构区域特性关联的特征存在一定的相关。
2.弥散张量成像
弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是目前唯一能在活体人脑组织研究脑白质的非侵入性手段。它是对水分子自由运动的各向异性进行量化分析，显示白质纤维束的走行、方向、排列、紧密度、髓鞘化情况等信息，可以间接的评价大脑白质纤维的完整性，与体积测量相比，DTI对白质纤维束结构和组织的早期变化及微观病理的探测更敏感，对于ASD的识别可能具有较高的价值。ASD患者脑白质完整性降低和长程神经环路连贯性受损的研究结果已被广泛认可，但这些发现的详细定位仍不确定，并且把功能连接的改变与疾病行为表型联系起来的研究甚少。
在数据共享的帮助和大规模的分析工作的前提下，该领域的研究大致朝着这几个方向聚拢，包括内部半球长程的功能一致性、皮层皮质的默认模式电路、半球间调节功能受损和关联，假设性补偿，局部和短程皮层皮下连贯性增强。Aarti等应用概率纤维追踪检测丘脑的单侧68个感兴趣区，发现ASD患儿的丘脑皮层连接存在局部特异性，他们的整体模式可以用边缘系统和运动感觉区的功能过度连接及通路联合皮质连接过多解释，这可能与孤独症患儿的边缘系统和运动感觉区的早期过度发育有关。
DTI提供白质纤维结构各向异性（fractional anisotropy，FA）值和径向弥散（radial diffusivity，RD）值的测量揭示脑白质成熟的程度。通过比较31例2~7岁ASD患儿和19例年龄相匹配的正常对照孩子的FA值和RD值发现，使用DTI的参数FA值和RD值测量48个主要的白质纤维束，与年龄匹配的对照组相比较2~4岁的ASD的患儿呈现单一升高的FA值和单一降低的RD值，提示4岁前ASD儿童白质纤维结构就发生了改变，通过比较FA值和RD值的年龄依赖微结构趋势线，发现ASD组边缘系统和联合组与正常对照组存在显著差异，逐步升高的FA值和逐步降低的RD值在正常儿童白质成熟进程中同样被发现。推测ASD患儿白质纤维结构的成熟到4~5岁时开始变得缓慢。也就是说，ASD患儿在4~5岁前主要的神经束白质纤维的FA值及RD值水平已与正常发育年长的孩子相当。
Solso等检测分析94例年龄在1~4岁ASD患儿和正常对照儿童的额-额、额-颞、额-纹状体、额-杏仁核的轴突通路的FA值和轴突路径的体积，发现ASD组额叶神经束的异常与年龄改变相关，ASD患儿的FA值和体积比正常的小年龄段更高，但是跨过年龄界限全体ASD患儿比正常对照组儿童的神经束典型持续发展率减慢。关于此方面的研究国外学者研究比较一致，年龄界限一般在3~4岁。
3.血氧饱和水平依赖成像
血氧饱和水平检测（blood oxygen level dependent,BOLD）功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI），通常被用于研究人类的神经活动之间的差异。BOLD反应是一种神经活动的间接测量，意在阐释组间BOLD反应的差异，神经活动的存在依赖于一个稳定的关系。然而，这种关系可以通过神经与血管的耦合变化或能源消耗改变。ASD患者fMRI的研究，是比较实验组和对照的BOLD反应。在ASD群体中检测神经生理的异常，原理可能与改变神经与血管的耦合或能量消耗相关。近期的研究已经应用fMRI在ASD组及正常组中识别神经活动的差异。
ASD的一些神经生理的改变也已经被认识，这些改变可能是从神经元到脉管系统的信号改变，因此神经活性和BOLD信号之间存在着一定的关系。具有代表性的是，使用fMRI来比较正常对照组及ASD患儿组发现的BOLD差异原因仅分析了神经活性的改变，而没有考虑到神经与血管的耦合以及氧气利用发生改变的可能。已经开始达成共识，BOLD差异可被用作ASD组和对照组神经功能不同的证据，但神经与血管的耦合或氧气使用的变化必须通过实验排除。随着对ASD病理学的研究，逐步了解ASD患儿大脑神经生理异常并制定治疗策略。
Nummenmaa等研究ASD患者在注视不同眼睛方向以及闭眼和不同角度脸庞的图像时，颞上回后部、顶内沟、杏仁核、颞顶交界区均存在功能异常。Assaf等发现孤独症ASD患者在静息态下默认网络（default-mode Net-work，DMN）功能连接下降，尤其是楔前叶、前额皮质中部、扣带回皮质，并且其功能连接下降程度和患者社会交往功能缺损程度正相关。
近年来大量研究，表明在与大脑认知、言语和执行功能等一系列过程相关联的区域，其皮质之间的连接出现了减弱现象。
4.磁共振质子波谱分析与SPECT
磁共振质子波谱分析（magnetic resonance spectroscopy，MRS）作为一种安全、非侵袭性的方法可以定量研究ASD患者的生物化学及物质代谢浓度水平，MRS研究的主要指标有氮-乙酰天门冬氨酸复合物（N-acetylaspartate，NAA）胆碱复合物（cholin，Cho）和肌酸-磷酸肌酸复合物（creatin，Cr），以及谷氨酸（Glu）等。代谢物水平也被证明与特定的ASD表型相关，例如：Glu水平与感官灵敏度和社会沟通和互动相关，沟通和限制重复性行为与胆碱相关，NAA水平与沟通和社会互动能力下降相关，并且NAA在灰、白质中均明显下降，尤其在前额叶区，扣带回、丘脑、小脑、顶叶及杏仁核-海马复合体区。
另单光子发射计算机断层成像术（single-photon emission computed tomography，SPECT）近几年也应用到ASD领域，SPECT技术目前经常用于检测神经系统疾病的大脑功能，是利用低分子量脑显像剂能够自由通过完整无损的血-脑脊液屏障来实现的，通过检测脑血流灌注情况来反映脑组织功能的状态。SPECT检查发现ASD患儿两侧大脑半球血流不对称，左侧半球局部脑灌注较右侧明显减少，以左侧（或双侧）额叶前部、左侧Broca区和左侧Wernicke区较为常见Broca区位于额下回后部，是运动性语言中枢，参与整合语言、词汇及理解过程，如句法、语义的处理以及工作记忆功能，其功能异常是ASD患儿语言障碍的基础。
5.小结
ASD的神经生物学由于MRI的出现越来越被人们所理解。最初观察到高于平均水平的头围，以及由结构MRI研究发现的大脑总体积增加和早期大脑快速生长，这些均会影响到个体神经系统的发育。随后的研究显示在ASD患者中皮质灰质和白质体积存在一致的异常，通过DTI可以进一步的阐明白质结构的完整性及方向性。fMRI的出现使关于ASD的神经回路的了解增强，fMRI显示了区域功能失调的锥形激活和非典型皮质特化作用。这些研究为低连接分布式皮质网络中不可或缺的核心障碍与ASD有关提供了证据。网络异常在静息状态也被确认。总的来说，结构和功能MRI关于ASD的神经生物学研究发挥了重要作用，随着MRI功能成像的研究不断深入，在ASD的研究上必将有所突破，使其广泛运用于ASD的临床诊断。在研究过程中尚存在一些不足，如①大多研究的样本量偏少；②研究对象大部分为青少年；③研究大多为横断面研究。鉴于以上问题在今后的研究主要集中于大样本，增加对婴幼儿ASD患者的研究，随访ASD患儿成长，追踪个体纵向对比研究。从而为ASD儿童的早期诊断及干预治疗提供神经影像学方面的证据。
来源：卢佳,王佳,崔洪雨,武丽杰.孤独症的脑影像学研究[J].脑与神经疾病杂志,2017,25(06):394-396.
